Scream filminin beşinci devam halkası olan yapımda, bir dizi korkunç suçu kimin işlediğini bulmak için memleketine geri dönen bir kadının hikayesini konu ediyor. 25 yıl önce korkunç cinayetlerle çalkalanan Woodsboro kasabası, yeni bir katille karşı karşıyadır. Hayalet maskesini takan katil, kasabanın kanlı geçmişine ait sırları yeniden canlandırmak için bir grup gencin peşine düşer. Sidney, yıllar önce başından geçenlere benzer seri cinayetleri çözmek için ayrıldığı Woodsboro kasabasına geri döner.
Julie hamileliğinin son zamanlarında bebeğinin ve kendisinin sağlığının riskli bir döneme girdiğini öğrenir. Doktorların doğuma kadar zorunlu yatak istirahati vermesi üzerine, eşiyle birlikte sakin bir bölgede yeni bir eve taşınırlar. Ancak Julie, yeni evde tüyler ürpertici olaylar yaşamaya başlar. Zihinsel ve psikolojik durumu her geçen gün daha da kötüye giden Julie’nin evde farklı varlıklarla yaşadığı olaylar korkunç bir hal alır.
