Karısı ve sevdikleri düğün gününde bombayla vurulduktan sonra intikam duygusuyla yanıp tutuşan bir silah tüccarı, yeni bir biyo-organik silah geliştirir. Silahın faaliyete geçmesiyle ortaya çıkan bu yeni virüs öncekilerden çok daha güçlüdür ve New York’tan tüm dünyaya hızla yayılmaya başlar. Chris Redfield ise daha önce yaptığı görevleri başarıyla tamamladıktan sonra bu yeni virüsü durdurma görevine dahil olur. Redfield, yaşayan ölülerle mücadelesinde Kennedy ve Rebecca'dan yardım ister. Yeni virüsün sebep olduğu durum karşısında şok olan ekip, hem zombilerle hem de virüsü yayan silah tüccarından intikam almak için mücadele edecektir.
Güvenlik Operasyonları Bölümü ajanı Leon S. Kennedy, kaçırılan bir doktoru kurtarmaya çalışırken görevi gizemli bir kadın tarafından kesintiye uğrar. Aynı zamanda, Biyoterörizm Güvenlik Değerlendirmesi ajanı Chris Redfield, Batı Kıyısında Alcatraz Adası'ndan kaynaklandığı anlaşılan açıklanamayan bir virüs salgınını araştırır. Kurbanların tek ortak noktası, yakın zamanda Alcatraz Adası'nı ziyaret etmiş olmalarıdır. Bu ipucunun ardından Chris ve ekibi, adaya doğru yola çıkar.
